• Cenni sulla infiammazione
• Possibilità prossime e future

CENNI SULLA INFIAMMAZIONE

• Introduzione
• Infiammazione Acuta
• Infiammazione Cronica

Introduzione

L' infiammazione è una risposta ad un danno localizzato che ha scopo protettivo (ma che è anche dannoso in potenza !) e che ha luogo nel connettivo vascolarizzato. Vi prendono parte :

1. Cellule circolanti (eosinofili,piastrine,linfociti e neutrofili).
2. Cellule connettivali (specialmente mastcellule, fibroblasti e macrofagi).
3. La matrice cellulare.

Si devono inoltre distinguere :

1. Una infiammazione acuta caratterizzata da essudazione di liquidi e proteine e dalla presenza di infiltrato di cellule neutrofile.
2. Una infiammazione cronica che presenta proliferazione vasale e infiltrato linfocito-macrofagico.

Infiammazione Acuta.

Modificazioni vasali nella infiammazione acuta:

1. In poche ore si ha vasodilatazione (rubor, calor) e flusso rallentato (con essudazione di liquidi ed emoconcentrazione che comportano una condizione di stasi)
2. Aumento di permeabilità vascolare dovuto a: contrazione endoteliale,  danno diretto o mediato delle cellule endoteliali oppure a causa di  mediatori derivati da:
   • cellule (istamina, serotonina, prostaglandine, PAF, leucotrieni, ossido di azoto e citochine fra le quali rivestono un  ruolo fondamentale IL1 e TNF).
   • plasma (sistema delle chinine, C3a C5a e prodotti della fibrinolisi).

   L'aumento di permeabilità determina un aumento della pressione oncotica dell' interstizio (dovuto all'essudato ricco di proteine) che comporta come esito edema. Il fenomeno si accentua anche in relazione alle variazioni di pressione idrostatica dovute alla vasodilatazione.

Reazione cellulare nella infiammazione acuta:

I leucociti polimorfonucleati :

1. Si marginano (cioè dal centro del flusso vasale si portano in prossimità della parete del vaso)
2. Subiscono un processo di adesione alle cellule endoteliali nel quale si verifica
   • Una iniziale adesione mediata da selectine che si suddividono in :
     • L (sono presenti su tutti i leucociti e hanno come bersaglio le cellule endoteliali)
     • P (sono presenti su piastrine e cellule endoteliale e hanno come bersaglio linfociti, PMN e monociti)
     • E (sono presenti sulle cellule endoteliali attivate e hanno come   bersaglio linfociti, PMN, basofili, eosinofili e monociti).
   • Vengono secreti dei mediatori solubili  che aumentano l'avidità delle integrine (le quali vengono legate da ICAM1, MAC1 e VCAM1).
   • Si verifica la vera e propria adesione e transmigrazione mediata da IgG del tipo:
     • ICAM1 che è presente su cellule endoteliali attivate e ha come bersaglio i leucociti
     • VCAM1 che è presente su cellule endoteliali, cellule endoteliali attivate e macrofagi e ha come bersaglio linfociti,monociti,basofili ed eosinofili.
3. Si ha migrazione verso lo stimolo chemiotattico che può essere di tipo esogeno (solitamente rappresentato da prodotti batterici) o endogeno (rappresentato da complemento e citochine)
4. Processo di fagocitosi che consta:
   • Nel riconoscimento dell'agente dannoso tramite le opsonine (Fc delle Ig o C3b del complemento)
   • Processo di Killing prevalentemente tramite meccanismi O2 dipendenti da cui deriva il burst di ossigeno nella infiammazione (=aumento del consumo di O2).
   • Vengono rilasciati anche lisozima (che distrugge i glicopeptidi), lattoferrina, defensina e idrolasi acide.
5. Rilascio di fattori leucocitari come enzimi lisosomiali e metaboliti reattivi quali radicali e prodotti di degradazione dell'acido arachidonico che comportano una amplificazione del fenomeno infiammatorio.

Gli esiti dell'infiammazione acuta possono essere vari:

1. Risoluzione completa.
2. Fibrosi specialmente in tessuti con scarsa capacità rigenerativa o quando il danno è lieve.
3. Formazione di ascessi dopo infezione da parte di batteri piogeni.
4. Cronicizzazione.
5. Organizzazione in cui il tessuto di granulazione riempie il vuoto lasciato dalla necrosi tissutale.

Infiammazione Cronica.

E' una flogosi di lunga durata in cui distruzione tissutale e processi riparativi procedono contemporaneamente. Può seguire la fase acuta o avere origine "de novo". Questa ultima evenienza si riscontra  in patologie autoimmuni (LES, artrite reumatoide), prolungata esposizione a sostanze tossiche esogene ed endogene (silicosi, colesterolo nella placca ateromatosa), infezioni persistenti, rigetto di trapianto e patologie idiopatiche.

Il processo chiave della infiammazione cronica è l'infiltrazione di fagociti mononucleati che vengono attivati in special modo da INF secreto dai linfociti T-sensibilizzati. Il macrofago persiste in situ sia perchè prolifera localmente (come succede negli ateromi), sia perchè le citochine secrete immobilizzano i macrofagi ed infine perchè c'è un continuo reclutamento dal microcircolo (tramite C5a, IL8, PDGF,IGF).

Lo schema qui a lato mostra in modo semplice le principali interazioni cellulari nella infiammazione cronica. Si noti che il processo è ciclico in quanto i linfociti-T da cui parte il processo vengono a loro volta attivati dalle citochine prodotte dai macrofagi.

Intervengono inoltre nella infiammazione cronica plasmacellule (nella produzione di Ig), eosinofili (specie nelle risposte IgE mediate contro parassiti) e neutrofili (che persistono dalla fase di infiammazione acuta).

Sia nei tessuti che rigenerano ma anche in quelli che non rigenerano, se il danno è ampio si ripara con connettivo producendo fibrosi in  4 fasi:

1. Formazione di nuovi vasi mediante tessto di granulazione.
2. Migrazione e proliferazione dei fibroblasti mediata da PDGF, EGF, FGF, TGFB e contemporanea disattivazione di metalloproteasi.
3. Deposizione di matrice extracellulare.
4. Maturazione ed organizzazione del tessuto fibroso (rimodellamento).

• Radiofarmaci oggi disponibili.
• Radiofarmaci del futuro prossimo.

RADIOFARMACI OGGI DISPONIBILI.

1. Popolazione mista di leucociti del paziente marcati in vitro con ¹¹¹In e iniettati nel paziente. Con questo radionuclide si possono acquisire immagini da 4-24 ore dopo l'iniezione endovenosa tuttavia ci sono alcuni problemi irrisolti:
   • La dose è limitata a 500 microCi perchè la milza assorbe una grande dose (30 rads/mCi). Ciò comporta lunghi tempi di acquisizione dell'immagine.
   • La procedura per marcare in vitro i leucociti è molto lunga.
   • Il costo dell' esame è elevato (negli Stati Uniti si stima 400-600 dollari).
   • Gli ascessi sono visualizzabili con TAC e RMN senza dover attendere un tempo di 24 ore dopo l'iniezione del radiofarmaco.
2. I leucociti marcati con ^99mTc hanno consentito dosi più elevate e quindi tempi più brevi pur non eliminando il problema della lunga preparazione del radiofarmaco. L'infiammazione è rilevabile dopo 4 ore ma si possono anche eseguire immagini tardive a 24 ore come conferma. Il problema di questa metodica è che c'è   una captazione precoce dei polmoni  e una escrezione del radiofarmaco nel sistema gastrointestinale che complicano la visione rispettivamente nel torace e nell'addome. (Cose analoghe anche se in grado minore per fegato e milza ).

RADIOFARMACI DEL  FUTURO PROSSIMO.

L'idea di base è quella di trovare "un qualcosa"che si leghi in vivo ai PMN circolanti senza bisogno di passare per la fase in vitro.  Il tracciante preferibile è il ^99mTc che si deve far aderire in modo selettivo ai recettori di superfice dei PMN.

Possiamo dividere il risultato della ricerca in due filoni:

• Agenti non specifici : immunoglobuline umane marcate con ^99mTc o ¹¹¹In, oppure ¹²³I-Interleuchina che si accumulano nello spazio interstiziale a causa dell'aumento di permeabilità capillare.Tuttavia non distinguono fra ascessi e neoplasie e la captazione è relativamente bassa.

• Agenti specifici per i recettori : I più importanti sono gli anticorpi monoclonali (e i loro frammenti) e i peptidi che sono piccole molecole ad elevata clearance ematica poco reattive dal punto di vista immunologico.
  Per ciò che concerne i peptidi (analoghi marcati del fMLP, antagonisti della tuftsina e analoghi del fattore 4 piastrinico), nonostante il fermento nella ricerca non c'è ancora piena evidenza che questi peptidi marchino realmente i PMN in vivo.