"Come un moscerino contro un elefante": è questo il commento che Sébastien Castellion sembra abbia apposto di suo pugno ad una copia del De haereticis, an sint persequendi, a testimonianza dell'impresa titanica che egli aveva intrapreso con la pubblicazione di quest'opera, nella primavera del 1554. La sproporzione delle forze in campo non era data tanto dalla straordinaria influenza di cui godeva allora Calvino - il destinatario non nominato del De haereticis - in Svizzera e nell'intero mondo protestante, quanto dalla pervasività dell'apparato ideologico che il predicatore ginevrino andava elaborando, e che avrebbe segnato una vera e propria cesura nella storia del pensiero religioso e politico: un'ideologia che non tollerava ambiguità o cedimenti, e che soprattutto non concedeva alcuno spazio all'eterodossia, bollata come eretica e condannata all'espulsione dalla Nuova Gerusalemme (se non addirittura, come nel caso di Serveto, al rogo).
A questa deriva del movimento riformato, destinato a ricostituire al suo interno quell'assetto istituzionale che in origine aveva violentemente criticato nella chiesa di Roma, e nel contempo a creare le condizioni per una frammentazione della religione cristiana in una pluralità di confessioni a base territoriale, lo scritto composto dall'umanista savoiardo oppone il tentativo di ripensare le categorie della fede in un'orizzonte universalistico, che è senz'altro debitore dell'umanesimo erasmiano, ma che raccoglie in sé anche importanti suggestioni del misticismo di Sebastian Franck e perfino del pacifismo anabattista. Tutti questi elementi contribuiscono all'elaborazione di un pensiero estremamente ambizioso sulla tolleranza religiosa, mirante non solo a neutralizzare i dissidi interni alla chiesa, ma soprattutto a recuperare le differenze dogmatiche attraverso la loro valorizzazione come strumenti essenziali alla manifestazione della libertà del cristiano. L'originalità dell'impianto concettuale del De haereticis non è mai stata del tutto riconosciuta, nonostante la grande fortuna che l'opera ha avuto nelle epoche successive; e tuttavia, forse proprio per la sua riluttanza a trasformarsi integralmente in manifesto per altre battaglie, esso rimane un testo di fondamentale importanza nella storia moderna della lotta per la libertà religiosa.