Cenni di anatomia e fisiologia
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l divericolo di Meckel è un residuo del dotto onfalo mesenterico situato distalmente nell'ileo. Nella popolazione la frequenza del diverticolo di Meckel è stimata attorno al 3-4% ma solo 1/4 presenterà una sintomatologia, che in genere compare dopo in giovane età, con sanguinamento rettale, ostruzione, dolore e perforazione intestinale per rottura del diverticolo. Solitamente il diverticolo, della dimensione di pochi centimetri, contiene mucosa gastrica ectopica o più raramente colica, ileale o tessuto pancreatico.
Cos'è?
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E' una metodica che sfrutta la capacità della mucosa gastrica di concentrare intensamente il 99mTc-pertecnetato. La presenza di concentrazione addominale di questo radiofarmaco in sede extra-gastrica indica la probabile presenza di mucosa gastrica ectopica in un diverticolo di Meckel.
Come si fa?
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Il paziente deve essere digiuno da almeno 12 ore e non dovrebbe aver eseguito una colonscopia e/o clisma opaco nelle 48 ore precedenti.
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Per aumentare la sensibilità dell'indagine si esegue un pretrattamento con un farmaco in grado di bloccare i recettori H2 dell'istamina. In questo modo si favorisce la captazione del radiofarmaco nella mucosa gastrica e si blocca la sua secrezione. Generalmente nell'adulto si somministrano 300 mg di cimetidina per os, 4 volte al giorno per 2 giorni, e nei bambini 20 mg/kg/giorno per 2 giorni. In caso di urgenza l'indagine scintigrafica può essere eseguita un'ora dopo la somministrazione di 1 mg/kg di ranitidina e.v. (sia negli adulti sia nei bambini), fino ad un massimo do 50 mg, infusa in 20-30 minuti.
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L'esame prevede l'iniezione e.v. di 300-450 di 99mTc-pertecnetato al paziente supino, con la testata della gamma camera posizionata contro l'addome, e l'acquisizione di immagini di 1 minuto, per 1 ora. Al termine della fase dinamica, se si evidenziano aree ipercaptanti di non sicura interpretazione, si acquisiscono immagini statiche in diverse proiezioni, eventualmente dopo aver somministrato un diuretico e.v. (furosemide) per eliminare la radioattività dalle vie escretrici renali.
Fa male ?
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Si tratta di una metodica non invasiva che espone ad una bassa dose di radiazioni ionizzanti (dose efficace=2-3 mSv).
Che informazioni fornisce?
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L'indagine è in grado di evidenziare rapidamente, e in modo non invasivo, la presenza di mucosa gastrica in sede anomala.
Qual è il quadro scintigrafico normale?
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Nel soggetto normale si evidenzia netta concentrazione del radiofarmaco nello stomaco e nella vie escretrici renali. Un'area ipercaptante che compare contemporaneamente allo stomaco e che non si sposta in modo significativo con la peristalsi è attribuibile a mucosa gastrica ectopica
L'immagine seguente evidenzia il quadro scintigrafico di un paziente con un diverticolo di Meckel in sede addominale inferiore Dx E` facilmente riconoscibile l'area ipercaptante che è stata contornata con un'area di interesse di colore rosso (1) che compare contemporaneamente allo stomaco, contornato dall'area di interesse azzurra (2). Le relative curve attività-tempo confermano che le modalità di concentrazione del radiofarmaco all'interno di queste 2 aree è sovrapponibile.
STUDIO SCINTIGRAFICO DEL TRANSITO GASTRO-INTESTINALE
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Cos'è?
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E' una metodica che permette di valutare la velocità di svuotamento dello stomaco dopo la somministrazuione di un pasto radioattivo. In genere viene calcolato il T/2, cioè il tempo necessario perchè la radioattività gastrica si dimezzi.
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A seconda delle informazioni che si vogliono ottenere, si possono somministrare cibi solidi (uova solide, patate lesse, fegato cotto a micro-onde, ecc.), semisolidi (in genere omogeneizzati) o liquidi (acqua o succo di frutta) marcati con 99mTc. Le due fasi liquida e solida possono essere studiate contemporaneamente se vengono utilizzati due traccianti a diversa emissione energetica. Il pregio dello studio radioisotopico è la capacità di fornire dati quantitativi, con boli fisiologici.
Come si fa?
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Al paziente, digiuno da almeno 8 ore, si somministra un pasto generalmente solido o semisolido marcato con 10-15 MBq di 99mTc colloide. Viene solitamente acquisita una sequenza di immagini dinamiche di 1 minuto per 90 minuti, in proiezione anteriore. Vengono quindi acquisite immagini statiche in proiezione anteriore e posteriore, ogni 15 minuti per altri 90 minuti. Se si vuole valutare separatamente la velocità di svuotamento dei cibi solidi e liquidi, si possono utilizzare due diversi radiofarmaci per marcare una bevanda e il cibo solido (come secondo radionuclide si utilizzano generalmente 4-8 MBq di 111In). Il computer è successivamente in grado di generare immagini e curve differenti per i due radiofarmaci.
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L'indagine si presta ad essere ripetuta in corso di terapia farmacologica per valutarne l'efficacia.
Fa male ?
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Si tratta di una metodica non invasiva che espone ad una dose di radiazioni ionizzanti molto bassa (dose efficace=0.25-0.35 mSv). Se si esegue l'indagine con doppio radionuclide si aggiunge una dose leggermente superiore (dose efficace=1.2-2.4 mSv).
RICERCA SCINTIGRAFICA DEL REFLUSSO DUODENO-GASTRICO
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Cos'è?
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E' una metodica che permette la valutazione del reflusso duodeno-gastrico in modo rigorosamente fisiologico.
Come si fa?
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AL paziente, a digiuno da almeno 8 ore, si iniettano e.v. 150-200 MBq di un IDA (acido diaminoacetico) derivato marcato con 99mTc. Questi radiofarmaci, abitualmente impiegati per eseguire la scintigrafia epato-biliare, vengono attivamente captati dagli epatociti e secreti nei canalicoli biliari, passando quindi nelle vie bilari e nel duodeno. Lo svuotamento della colecisti può essere stimolato con farmaci (CCK) o un pasto grasso,
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Vengono acquisite più immagini statiche della regiona addominale, in proiezione anteriore, sulle quali vengono tracciate aree di interesse contornanti la regione gastrica e quella epato-biliare. E` quindi possibile effettuare una valutazione quantitativa dell'eventuale reflusso epato-biliare.
Fa male ?
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Si tratta di una metodica non invasiva che espone ad una bassa dose di radiazioni ionizzanti (dose efficace=3.6-4.8 mSv).
RICERCA DI TUMORI NEUROENDOCRINI CON RADIOFARMACI RECETTORIALI
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Introduzione metodologica
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Il coinvolgimento dell'imaging medico-nucleare nella diagnostica dei tumori neuroendocrini è cambiato completamente da quando sono disponibili nuovi radio-farmaci in grado di legarsi elettivamente a determinati recettori presenti sulle membrane cellulari. In particolare i tumori neuro-endocrini si sono ben presto rivelati adatti all'applicazione di queste nuove metodologie, grazie alla loro ricchezza di recettori per la somatostatina.
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I peptidi regolatori rappresentano un'importante classe di sostanze naturali in grado di agire "in vivo" su vari bersagli, a concentrazioni estremamente basse. Esempi di questi peptidi sono la colecistochinina (CCK), la gastrina, il gastrin-releasing peptide (GRP), il vasoactive intestinal polypeptide (VIP) e la somatostatina. Questi peptidi, grazie alle loro dimensioni estremamente ridotte, sono in grado di diffondersi nei vari tessuti ove modulano le funzioni di organi e processi metabolici fondamentali.
Fra i bersagli più importanti vi sono: sistema nervoso centrale e periferico, reni, sistema endocrino, tratto gastro-enterico.
I loro effetti sono mediati da recettori di membrana specifici di cui sono stati identificati numerosi sottotipi, che permettono un'ulteriore diversificazione della loro azione.
Banalizzando il fenomeno, possiamo considerare il recettore come una serratura legata alla cellula che noi vogliamo visualizzare. In questa serratura può entrare solo una determinata sostanza, che, a sua volta, non può legarsi alla cellula in mancanza della serratura. L'imaging scintigrafico con radiofarmaci recettoriali è una nuova tecnica che si basa sul legame specifico di analoghi radioattivi dei peptidi regolatori con i rispettivi recettori presenti sui vari tessuti, che divengono così "fotoni emittenti" e quindi visualizzabili in vivo.
Perchè un analogo radioattivo di questi peptidi possa essere validamente impiegato per uso scintigrafico devono essere rispettate alcune condizioni:
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devono essere identificati analoghi dei peptidi regolatori, in grado di essere marcati con radionuclidi adatti all'imaging, mantenendo inalterate le loro caratteristiche biologiche e, soprattutto, la loro capacità di legarsi ai rispettivi recettori di membrana;
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in singole, specifiche patologie devono essere presenti recettori con alta affinità per il peptide radioattivo.
Scintigrafia con analoghi della somatostatina
Caratteristiche biochimiche della somatostatina
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La somatostatina è un peptide ciclico a basso peso molecolare, esistente in 2 forme composte rispettivamente da 14 aminoacidi (SS-14) o 28 aminoacidi (SS-28). Entrambe hanno una struttura ad anello formato da 12 aminoacidi, chiuso da un ponte disolfuro fra due cisteine. Questa struttura ad anello e la sequenza dei quattro aminoacidi centrali (PHE-TRP-LYS-THR) sono responsabili della sua attività biologica.
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Essa è presente in numerosi organi e apparati del corpo umano, quali il sistema nervoso centrale, l'asse ipotalamo-ipofisi, la tiroide, la midollare dei surreni, il pancreas esocrino ed endocrino, il tratto gastro-intestinale, il sistema immunitario. In tali sedi esercita un effetto inibitorio, dose dipendente, su numerose funzioni fisiologiche, fra cui la secrezione di ormoni peptidici. La sua emivita in vivo è estremamente breve (1-3 min).
Recettori per somatostatina
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Gli effetti della somatostatina sono mediati da specifici recettori localizzati sulla membrana plasmatica delle cellule bersaglio, che si comportano come "serrature" specifiche per la somatostatina, che rappresenta la sola "chiave" in grado di attivarli.
Sino ad oggi, nell'uomo, sono stati identificati vari sottotipi di recettori della somatostatina, distribuiti in vari organi e tessuti, quali le cellule astrogliali e neuronali del cervello, l'ipofisi anteriore, la tiroide, la midollare dei surreni, la prostata, la mucosa del tratto gastro-enterico, il pancreas endocrino ed esocrino, il plesso nervoso gastro-intestinale, la cute, l'epitelio dei tubuli prossimali dei reni, le cellule linfoidi dei centri germinativi dei follicoli linfatici, la muscolatura liscia delle vene di vari tessuti fra cui il rene e l'intestino, le cellule endocrine dell'albero bronco-polmonare.
Fra i tumori, la più elevata incidenza di recettori per la somatostatina è stata riscontrata fra gli adenomi pituitarici non secernenti o secernenti GH e TSH, in una elevata percentuale di tumori endocrini del pancreas e del tratto gastro-enterico, nonchè in feocromocitomi, tumori midollari della tiroide, carcinomi polmonari a piccole cellule, para-gangliomi, astrocitomi, meningiomi, medulloblastomi, neuro-blastomi, linfomi maligni, carcinomi renali e nella metà circa dei carcinomi della mammella. Generalmente i recettori sono distribuiti omogeneamente nell'ambito del tumore, mentre non sono presenti nei tessuti circostanti. Questo è il presupposto fondamentale per l'impiego di analoghi radiomarcati della somatostatina per visualizzare scintigraficamente questi tumori. Ci sono, comunque, tumori che, pur apparendo istologicamente omogenei, mostrano contemporaneamente aree con e senza recettori, verosimilmente perchè composti da cloni cellulari con differenti proprietà biologiche.
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Analoghi della somatostatina
La breve emivita della somatostatina la rende inadatta sia ad un impiego terapeutico, sia all'imaging scintigrafico in vivo. Sono stati, pertanto ricercati e sviluppati analoghi sintetici, fra i quali è emerso, per le sue caratteristiche favorevoli, l'octreotide acetato.
a) Caratteristiche biochimiche dell'Octreotide
L'octreotide è un octo-peptide sintetico, analogo della somatostatina, della quale rispecchia la struttura ciclica con gli stessi 4 aminoacidi biologicamente "attivi".
La molecola è resistente agli enzimi di degradazione e l'emivita in vivo è notevolmente più lunga (1-2 ore), la sua attività biologica risulta uguale o maggiore rispetto alla somatostatina e si lega ai recettori di quest'ultima mostrando un'elevata affinità.
La maggior parte dei tumori umani che esprimono recettori per la somatostatina evidenziano un'elevata affinità anche per il suo analogo octreotide. Questo si verifica, in particolare, per i tumori gastro-entero-pancreatici.
b) 111In-Pentetreotide
Per poter essere impiegato nell'imaging diagnostico scintigrafico l'octreotide deve essere trasformato in "radiofarmaco" marcandolo con un nuclide radioattivo. A questo scopo la molecola viene complessata con un gruppo "Dietilen-Triamino-Penta-Acetico" (DTPA) che si lega alla fenilalanina (D-PHE) terminale, esterna all'anello biologicamente attivo che, in tal modo, rimane inalterato. La presenza del DTPA, che contiene 4 gruppi carbossilici liberi, permette la marcatura con 111Indio, radio-nuclide con caratteristiche fisiche (emivita: 2,8 giorni, emissione gamma: 171 keV e 245 keV) adatte all'esecuzione di indagini scintigrafiche. Il nome generico del radiofarmaco così composto è 111In-Pentetreotide.
Scintigrafia con 111In-Pentetreotide
Come si fa?
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Per l'esecuzione dell'indagine non sono previste particolari modalità di preparazione del paziente che può assumere qualunque farmaco, ad eccezione della somatostatina che dovrebbe essere sospesa 3 giorni prima della somministrazione del radio-octreotide. Alcuni autori hanno segnalato di aver dovuto eseguire, per ragioni di urgenza, l'indagine scintigrafica anche dopo un più breve intervallo di tempo dalla sospensione della terapia con somatostatina (fino a 12 ore), ottenendo comunque risultati positivi.
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La metodica prevede la somministrazione e.v. di 10 µg di pentetreotide marcato con 120 MBq di 111Indio. Questa dose può essere aumentata fino a 200 MBq se si vuole eseguire anche una'acquisizione tomo-scintigrafica (SPET). Le immagini scintigrafiche vengono acquisite dopo 4, 24 e, più raramente, 48 ore con tecnica planare "globale corporea", in proiezione anteriore e posteriore comprendente torace, addome e bacino. La ripetizione dello studio alla 48^ ora è generalmente indicata quando la scintigrafia alla 24^ ora evidenzi aree di iperconcentrazione del radiofarmaco in sede addominale, di incerta attribuzione (tumore versus residui di radioattività nel lume intestinale o in sede colecistica).
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Per aumentare la sensibilità dell'indagine o quando si vogliano localizzare con precisione eventuali aree patologiche identificate con la metodica planare, è possibile acquisire le immagini anche con tecnica SPET. Poichè le caratteristiche fisico-dosimetriche del 111Indio impongono che ne venga somministrata una dose relativamente bassa, per ottenere risultati ottimali l'acquisizione tomo-scintigrafica dovrebbe essere eseguita solo disponendo di gamma-camere SPET multi-testa. Infatti, una gamma-camera mono-testa fornirebbe immagini qualitativamente accettabili solo prolungando in modo eccessivo i tempi di acquisizione, con conseguenti difficoltà nel mantenere l'assoluta immobilità del paziente e rischio di artefatti. Con una SPET a due teste i risultati migliori si ottengono acquisendo 120 proiezioni da 30-45 sec in matrici 64x64 byte/word.
Fa male?
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Si tratta di una metodica non invasiva che, utilizzando il farmaco marcato con 111Indio, espone ad una dose di radiazioni ionizzanti superiore rispetto alla abituali indagini medico nucleari (dose efficace=8-16 mSv), ma comunque paragonabile a quella delle più comuni indagini radiologiche impiegate per le stesse indicazioni cliniche (TAC e angiografia).
Che informazioni fornisce?
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In considerazione delle premesse metodologiche sopra riportate, appare evidente che la scintigrafia con radio-octretotide è informativa solo in presenza di recettori per la somatostatina nel tumore endocrino. In questa eventualità, è in grado di individuare la presenza di lesioni uni o multi-focali. E`, per altro, altrettanto evidente che non è idonea a tipizzare il tumore endocrino eventualmente individuato.
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L'indagine scintigrafica appare in grado di visualizzare la maggior parte dei tumori endocrini del pancreas. In particolare risulta molto elevata la sensibilità diagnostica nella localizzazione di carcinoidi, glucagonomi, gastrinomi, vipomi e tumori endocrini non funzionanti. Minore è invece la sensibilità nei confronti degli insulinomi che appaiono visualizzati solo nel 50% circa dei casi. Tecniche in vitro hanno dimostrato che negli insulinomi si riscontrano recettori per la somatostatina solo nei 2/3 circa dei casi e che sono spesso presenti sottoclassi di recettori che manifestano un'affinità verso l'octreotide più bassa che verso la somatostatina, mentre vi è una minor concentrazione di recettori ad alta affinità per l'octreotide. A questi fattori si deve verosimilmente imputare l'impossibilità di riconoscere scintigraficamente la metà circa degli insulinomi. Per quanto riguarda i somatostatinomi non esistono in letteratura dati concordanti, anche per la rarità della patologia ed il conseguente piccolo numero di indagini scintigrafiche eseguite. Sono comunque segnalati sia casi di falsi negativi, probabilmente dovuti alla saturazione dei recettori per la cronica esposizione ad alti livelli di somatostatina endogena, sia veri positivi, con significativa concentrazione di radio-octreotide nel somatostatinoma pancreatico primitivo e nelle sue metastasi epatiche, pur in presenza di elevati livelli plasmatici di somatostatina.
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Qual è il suo ruolo clinico?
Qual è il quadro scintigrafico normale?
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Nel soggetto normale l'indagine evidenzia una significativa concentrazione del 111In-Pentetreotide nell'ipofisi, ghiandole salivari, tiroide, fegato, milza, reni e vescica. Particolarmente nelle immagini tardive può essere presente radioattività in sede colecistica ed intestinale, che richiede un'attenta valutazione su immagini seriate per evitare errate interpretazioni diagnostiche.
La figura seguente mostra le immagini scintigrafiche acquisite 4, 24 e 48 ore dopo la somministrazione di 111In-Pentetreotide in un paziente con sospetta neoplasia neuroendocrina intestinale "TAC negativa". E` facilmente riconoscibile un'area di patologica concentrazione del radiofarmaco nella regione centrale dell'addome, all'altezza degli ili renali. Il successivo intervento chirurgico ed esame istologico hanno diagnosticato un Vipoma.
LA PET NELLA DIAGNOSTICA DELLE NEOPLASIE GASTRO-INTESTINALI
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Malgrado le difficoltà e le limitazioni con cui, a tutt'oggi, ci si deve confrontare per poter accedere a questa metodica diagnostica, la tomoscintigrafia a positroni (PET) con 18F-fluoro-desossi-glucosio (FDG) ha dimostrato la sua indiscutibile utilità nell'iter diagnostico delle neoplasie dell'apparato gastro-eneterico e in particolare del carcinoma colorettale e del pancreas. Infatti, la PET con FDG, grazie alla capacità di questo radiofarmaco di concentrarsi nei tessuti ad elavato metabolismo, risulta essere la metodica di "imaging" più sensibile nello studio di queste forme tumorali.
Essa fornisce il massimo contributo nei seguenti momenti diagnostici, riportati in ordine di importanza:
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Diagnosi di recidive di carcinoma colorettale
Secondo i più recenti protocolli diagnostici internazionali la PET whole-body con FDG dovrebbe essere utilizzata come prima procedura di imaging quando si sospetti una recidiva di carcinoma colorettale (segni clinici, aumento del CEA sierico).
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Stadiazione preoperatoria di recidive di tumore colorettale
Con questa indicazione l'indagine (grazie alla sua capacità di rilevare eventuali metastasi) avrebbe prevalentemente lo scopo di ridurre i costi di reinterventi inutili (in termini sia economici sia di sofferenze per il paziente).
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Stadiazione preoperatoria di una neoplasia maligna primitiva
Utile, come metodica di secondo livello, quando le altre tradizionali indagini di imaging morfologico non diano risultati conclusivi, specie per la ricerca precoce di metastasi epatiche.